В 1672 году голландский анатом Регнир де Грааф разрезал яичник кролика и увидел внутри него круглые пузырьки с жидкостью. Он решил, что нашёл сами яйцеклетки, и описал находку в трактате о женских органах размножения. Де Грааф ошибся: то, что он увидел, было не яйцеклеткой, а её домом — фолликулом. Саму яйцеклетку внутри фолликула разглядит только через полтора века, в 1827 году, эстонский естествоиспытатель Карл Эрнст фон Бэр. Но имя де Граафа осталось в науке навсегда: зрелый, готовый к овуляции фолликул до сих пор называют графовым пузырьком.
Сегодня этот «пузырёк» — один из самых обсуждаемых объектов в репродуктивной медицине. Если вы готовитесь к ЭКО, отслеживаете овуляцию или просто разбираетесь в результатах УЗИ, термин «доминантный фолликул» наверняка встречался вам не один раз. Разберёмся, что это такое, как он растёт, что означают его размеры и почему один-единственный фолликул из десятков других получает право на овуляцию.
Каждый месяц в яичниках женщины из общего пула антральных фолликулов — видимых на УЗИ пузырьков диаметром 2–10 мм — начинает расти группа из 5–15 штук. Это называется фолликулогенезом. Но природа экономна: довести до конца, то есть до овуляции, она позволяет в норме только одному. Этот избранный фолликул и называется доминантным.
Механизм отбора работает по принципу обратной связи. На старте цикла гипофиз выделяет фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), который запускает рост всей когорты фолликулов. Тот фолликул, который оказывается наиболее чувствительным к ФСГ — обычно благодаря большему числу рецепторов на клетках гранулёзы, — начинает расти быстрее остальных и производить больше эстрадиола. Возросший уровень эстрадиола, в свою очередь, подавляет дальнейшую выработку ФСГ. Менее удачливые фолликулы, которым гормональной подпитки уже не хватает, останавливаются в развитии и подвергаются атрезии — постепенно рассасываются. А доминантный фолликул, который успел нарастить собственные рецепторы к ЛГ (лютеинизирующему гормону), способен выживать и расти даже на фоне снижающегося ФСГ.
Этот элегантный механизм биологи в шутку называют «принципом единственного победителя»: из множества кандидатов природа отбирает один, чтобы не тратить ресурс на одновременное созревание нескольких яйцеклеток в каждом цикле.
Один из самых частых вопросов на консультациях и форумах — какого размера должен быть доминантный фолликул в тот или иной день цикла. Ниже — усреднённая динамика для стандартного 28-дневного цикла без стимуляции.
| День цикла | Средний размер фолликула | Что происходит |
|---|---|---|
| 5–7 | 4–6 мм | Из когорты антральных фолликулов начинает выделяться один |
| 8–10 | 10–12 мм | Фолликул становится заметно крупнее соседей — он и есть доминантный |
| 11–13 | 14–17 мм | Рост ускоряется на 1,5–2 мм в сутки |
| 14–16 | 18–24 мм | Фолликул достигает преовуляторного размера, приближается овуляция |
Овуляция в естественном цикле, как правило, происходит при размере фолликула 18–24 мм, в среднем около 20–22 мм. Если фолликул растёт быстрее или медленнее этих темпов, это не повод для паники — индивидуальные вариации в пределах 1–3 мм в сутки считаются нормой. Но именно поэтому фолликулометрию — серийное УЗИ-измерение фолликулов — обычно делают не один раз, а в динамике, каждые 1–2 дня, начиная примерно с 8–10-го дня цикла.
История ультразвукового мониторинга фолликулов неразрывно связана с историей ЭКО. Когда в 1978 году в Великобритании родилась Луиза Браун — первый в мире человек, зачатый методом экстракорпорального оплодотворения, — врачам Патрику Стептоу и Роберту Эдвардсу приходилось ориентироваться в основном на гормональные анализы и лапароскопию, чтобы понять, созрела ли яйцеклетка. Трансвагинальное УЗИ, которое сегодня кажется чем-то само собой разумеющимся, вошло в клиническую практику только в начале 1980-х годов и быстро стало золотым стандартом мониторинга овуляции — оно давало возможность видеть фолликул напрямую, в реальном времени, без хирургического вмешательства.
На УЗИ доминантный фолликул выглядит как круглая или слегка овальная анэхогенная (то есть тёмная, заполненная жидкостью) структура на фоне более светлой ткани яичника. Врач отличает его от соседей по трём признакам: размеру (он крупнее всех остальных фолликулов этого яичника), форме (становится более правильной, округлой ближе к овуляции) и динамике роста при повторных измерениях. Иногда непосредственно перед овуляцией в стенке фолликула появляется характерный признак — так называемый кумулюсный бугорок (cumulus oophorus), скопление клеток, удерживающих яйцеклетку у внутренней стенки пузырька.
После овуляции на месте лопнувшего фолликула формируется жёлтое тело — временная эндокринная железа, вырабатывающая прогестерон. Его тоже видно на УЗИ, и именно его появление на контрольном снимке после предполагаемой овуляции подтверждает, что разрыв фолликула действительно произошёл.
Нет, и это важно понимать. Доминантный фолликул — лишь необходимое, но не достаточное условие беременности. Он сигнализирует о том, что в этом цикле есть кандидат на овуляцию и, при удачном раскладе, на оплодотворение. Но дальше должна произойти цепочка событий: выброс ЛГ, разрыв фолликула, выход зрелой яйцеклетки, её попадание в маточную трубу, встреча со сперматозоидом, оплодотворение, деление эмбриона и, наконец, его имплантация в подготовленный эндометрий. Любое звено этой цепи может не сработать — и наличие хорошего доминантного фолликула само по себе беременность не гарантирует.
Тем не менее отслеживание доминантного фолликула остаётся одним из самых надёжных способов определить оптимальное окно для зачатия — будь то естественный цикл, внутриматочная инсеминация или подготовка к переносу эмбриона в программе с донорской яйцеклеткой.
Иногда природа или медицина «нарушают правило одного победителя», и в одном цикле созревает не один, а два и более доминантных фолликула. В естественных циклах это происходит у части женщин и объясняет, почему разнояйцевые (дизиготные) двойни существуют без всякой стимуляции — это результат двойной овуляции.
В программах стимуляции овуляции созревание нескольких доминантных фолликулов — ожидаемый и часто желаемый эффект: для повышения шансов на беременность врачи иногда осознанно допускают созревание двух фолликулов при внутриматочной инсеминации. В протоколах ЭКО ситуация противоположная: с помощью гонадотропинов специально стимулируют рост сразу 8–15 фолликулов, чтобы получить как можно больше яйцеклеток для пункции, поэтому термин «доминантный» там применяется не к одному, а сразу к целой когорте лидирующих фолликулов.
Не каждый доминантный фолликул доживает до овуляции благополучно. Иногда фолликул продолжает расти после того момента, когда должен был лопнуть, превращаясь в функциональную фолликулярную кисту — обычно безопасное и саморазрешающееся образование, которое исчезает в течение одного–трёх циклов.
Реже встречается синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула (ЛЮФ-синдром, или LUFS) — состояние, при котором фолликул проходит все гормональные изменения, характерные для овуляции, кроме самого главного: разрыва оболочки и выхода яйцеклетки. На УЗИ и по анализу прогестерона цикл выглядит вполне овуляторным, но яйцеклетка фактически остаётся «в ловушке». Первые подробные клинические описания этого феномена появились в медицинской литературе в конце 1970-х годов, когда лапароскопия впервые позволила врачам напрямую увидеть, что происходит с яичником в момент предполагаемой овуляции — и оказалось, что внешне нормальный цикл иногда скрывает овуляцию, которая просто не состоялась.
Ещё один редкий, но хорошо описанный случай — синдром пустых фолликулов, когда во время пункции в рамках ЭКО из, казалось бы, зрелых и правильно растущих фолликулов не удаётся получить ни одной яйцеклетки. Впервые это состояние подробно описали в середине 1980-х годов, и с тех пор оно остаётся предметом исследований — точные причины до конца не выяснены, но среди версий называют как индивидуальные особенности созревания яйцеклетки, так и проблемы с протоколом введения триггерного укола ХГЧ.
Доминантный фолликул часто путают с показателями овариального резерва — то есть запаса яйцеклеток, который определяют по количеству антральных фолликулов (АФК) или по уровню антимюллерова гормона. Это разные, хотя и связанные вещи. Овариальный резерв отражает количество фолликулов, доступных яичнику в принципе, на годы вперёд. Доминантный фолликул — это история одного конкретного цикла, текущий «победитель» среди тех фолликулов, что вступили в рост именно в этом месяце. Женщина может иметь прекрасный овариальный резерв, но в конкретном цикле столкнуться с задержкой роста доминантного фолликула — и наоборот.
Понимание того, как работает доминантный фолликул, особенно важно в трёх ситуациях, типичных для пользователей MAPASGEN. Во-первых, при подготовке к процедурам с донорской яйцеклеткой: цикл донора синхронизируют с циклом реципиента именно по данным фолликулометрии. Во-вторых, при выборе протокола ЭКО: то, как растут фолликулы на фоне стимуляции, напрямую влияет на тактику врача — дозы препаратов, день назначения триггерного укола, день пункции. В-третьих, при естественном зачатии в рамках ко-родительства или партнёрского зачатия: знание фазы цикла и динамики доминантного фолликула помогает точнее определить дни, благоприятные для попытки зачатия, без лишних циклов ожидания.
Современная репродуктивная медицина в этом смысле прошла удивительный путь — от ошибки де Граафа, принявшего фолликул за яйцеклетку, до точной ультразвуковой фолликулометрии, которая сегодня в миллиметрах предсказывает день овуляции. Этот путь занял почти 350 лет, и каждый, кто сегодня смотрит на экран аппарата УЗИ и видит тёмный кружок фолликула, пользуется результатом труда нескольких поколений учёных и врачей.
Правила, по которым растёт и отслеживается доминантный фолликул, универсальны — биология одна на всех. А вот доступ к программам, где этот мониторинг ведётся в рамках донорских и стимулированных циклов (кому разрешено лечение, легально ли донорство яйцеклеток, анонимны ли доноры и покрывает ли государство расходы), сильно различается от страны к стране. Это особенно важно для тех, кто рассматривает лечение не только дома, но и за границей.
| Страна | Доступ к лечению | Донорство яйцеклеток | Госфинансирование |
|---|---|---|---|
| Испания | Пары, одинокие женщины, ЛГБТ-пары — без ограничений | Легально, анонимно, крупнейший донорский банк в Европе | Преимущественно частное лечение |
| Франция | Пары, одинокие и однополые женщины (с 2021 г.) | Легально, анонимно | До 4 циклов до 43 лет — гос. система |
| Великобритания | Пары, одинокие женщины, ЛГБТ-пары | Легально, донор не анонимен | NHS частично, критерии зависят от региона |
| Германия | Преимущественно гетеросексуальные пары | Запрещено законом (1990 г.) | Госфинансирование ограничено своими яйцеклетками |
| Португалия | Пары, одинокие женщины, лесбийские пары | Легально, донор не анонимен | Ограниченное число циклов покрывает государство |
| Дания | Пары, одинокие женщины, ЛГБТ-пары | Легально, донор анонимный или открытый по выбору | До 3 циклов — гос. система |
| Чехия | Гетеросексуальные пары (вкл. незарегистрированные) | Легально, анонимно, доступная цена | Преимущественно частное лечение |
| Израиль | Высокий показатель циклов на душу населения в мире | Легально, анонимно | Госстраховка покрывает значительную часть циклов |
| Бразилия | Пары, одинокие женщины, однополые пары | Регулируется профессиональным советом, не отдельным законом | Преимущественно частное лечение |
| Греция | Пары, одинокие женщины, широкий доступ | Легально, анонимно | Преимущественно частное лечение |
| Кипр | Пары, одинокие женщины, ЛГБТ-пары | Легально | Преимущественно частное лечение |
| Украина | Широкий доступ, включая суррогатное материнство | Легально | Преимущественно частное лечение |
Германия выделяется тем, что донорство яйцеклеток там запрещено законом (Закон об охране эмбрионов, 1990 год) — поэтому многие немецкие пациентки, которым нужна донорская яйцеклетка, проходят мониторинг фолликулов и стимуляцию уже в Чехии или Испании. Чехия, в свою очередь, доступна супружеским и гражданским гетеросексуальным парам, но не одиноким женщинам — при этом донорство анонимно, а лечение одно из самых доступных по цене в Европе. Испания остаётся крупнейшим в Европе донорским банком яйцеклеток и принимает пациенток без ограничений по семейному статусу. Дания, Португалия и Великобритания относятся к числу стран с наиболее широким доступом — для одиноких женщин и однополых пар, с частичным государственным финансированием цикла. Израиль удерживает один из самых высоких в мире показателей циклов ЭКО на тысячу жителей, а Бразилия и Украина остаются ориентирами доступности лечения для пациентов, готовых выезжать за пределы своей страны.