У 1672 році голландський анатом Реньє де Грааф розрізав яєчник кролиці й побачив те, чого до нього ще ніхто не описував: маленькі бульбашки, заповнені рідиною. Він був переконаний, що знайшов самі яйцеклітини. Помилився. Те, що він побачив, було не яйцеклітиною, а її тимчасовим домом — фолікулом. Лише через 155 років естонський природознавець Карл Ернст фон Бер нарешті розгледів справжню яйцеклітину всередині такого пухирця. А ім'я де Граафа залишилося в науці навіть після цього: зрілий, готовий до овуляції фолікул досі називають графовим фолікулом.
Сьогодні ця маленька бульбашка з рідиною — одна з найбільш обговорюваних структур у репродуктивній медицині. Якщо вам колись робили моніторинг овуляції, ви стежили за циклом або читали протокол ЕКЗ, термін «домінантний фолікул» вам, найімовірніше, вже траплявся не раз. То що це таке насправді? З якою швидкістю він росте, що означають ці міліметри, і чому з десятків фолікулів лише один доходить до фінішу?
Щомісяця в яєчниках починає рости група антральних фолікулів — маленьких, видимих на УЗД бульбашок діаметром 2–10 мм. У цю гонку одночасно вступають від п'яти до п'ятнадцяти штук. Але природа економна: у звичайному циклі лише один доходить до овуляції. Саме цей фолікул і називають домінантним.
Відбір працює за принципом зворотного зв'язку. На початку циклу гіпофіз виділяє ФСГ — фолікулостимулюючий гормон, який запускає ріст усієї когорти. Той фолікул, що виявляється найчутливішим до ФСГ — зазвичай тому, що клітини гранульози мають більше рецепторів, ніж у інших, — росте швидше і виробляє більше естрадіолу. А зростання рівня естрадіолу, своєю чергою, пригнічує подальше виділення ФСГ. Повільнішим фолікулам гормональної підтримки вже не вистачає, вони зупиняються в розвитку і поступово розсмоктуються через процес, який називається атрезією. Натомість домінантний фолікул уже встиг наростити власні рецептори до ЛГ (лютеїнізуючого гормону) і завдяки цьому продовжує рости навіть тоді, коли рівень ФСГ знижується.
Біологи-репродуктологи іноді жартома називають цей механізм «принципом одного переможця»: із цілого поля кандидатів організм обирає рівно одного — елегантний спосіб не витрачати ресурс на одночасне дозрівання кількох яйцеклітин щомісяця.
Одне з питань, яке постійно виникає — і на форумах, і на прийомі в лікаря, — якого розміру має бути домінантний фолікул того чи іншого дня циклу. Нижче — усереднена динаміка для стандартного 28-денного циклу без стимуляції.
| День циклу | Середній розмір фолікула | Що відбувається |
|---|---|---|
| 5–7 | 4–6 мм | Один фолікул починає випереджати решту когорти |
| 8–10 | 10–12 мм | Він уже помітно більший за сусідів — це і є домінантний фолікул |
| 11–13 | 14–17 мм | Зростання прискорюється — приблизно на 1,5–2 мм за добу |
| 14–16 | 18–24 мм | Досягнуто переовуляторного розміру, овуляція вже близько |
В природному циклі овуляція зазвичай відбувається, коли фолікул досягає 18–24 мм, у середньому близько 20–22 мм. Якщо ваш фолікул росте трохи швидше чи повільніше за ці темпи, панікувати не варто — індивідуальні коливання в межах 1–3 мм на добу вважаються нормою. Саме тому лікарі практично ніколи не орієнтуються на одне-єдине вимірювання. Фолікулометрію — серійне УЗД-вимірювання фолікулів — зазвичай проводять у динаміці, кожні один-два дні, починаючи приблизно з 8–10-го дня циклу.
Історія ультразвукового моніторингу фолікулів нерозривно пов'язана з історією ЕКЗ. Коли 1978 року в Англії народилася Луїза Браун — перша у світі людина, зачата методом екстракорпорального запліднення, — лікарям Патріку Степто та Роберту Едвардсу доводилося орієнтуватися здебільшого на гормональні аналізи й лапароскопію, щоб зрозуміти, чи дозріла яйцеклітина. Трансвагінальне УЗД, яке сьогодні здається чимось абсолютно звичним, увійшло в клінічну практику лише на початку 1980-х і дуже швидко стало золотим стандартом моніторингу овуляції — адже вперше дозволило бачити фолікул у реальному часі, без жодного хірургічного втручання.
На УЗД домінантний фолікул виглядає як округла або трохи овальна темна структура — рідина по-іншому відбиває звукові хвилі, ніж щільна тканина, тому виглядає темною на тлі світлішої тканини яєчника. Лікар відрізняє його від решти за трьома ознаками: розміром (він більший за всі інші фолікули цього яєчника), формою (стає правильнішою, округлішою ближче до овуляції) і динамікою росту при повторних вимірюваннях. Безпосередньо перед овуляцією іноді можна побачити невеликий виступ на внутрішній стінці — кумулюсний бугорок, скупчення клітин, які утримують яйцеклітину біля стінки фолікула.
Після овуляції на місці фолікула, що розірвався, формується жовте тіло — короткочасна залоза, яка виробляє прогестерон. Її теж видно на УЗД, і саме її поява на контрольному знімку після передбачуваної овуляції підтверджує, що розрив фолікула справді стався.
Ні — і це важливо розуміти. Домінантний фолікул лише сигналізує про те, що в цьому циклі є кандидат на овуляцію і, за вдалого розвитку подій, на запліднення. Далі має відбутися ціла низка подій: викид ЛГ, розрив фолікула, вихід зрілої яйцеклітини, її потрапляння в маткову трубу, зустріч зі сперматозоїдом, запліднення, поділ ембріона і, нарешті, його імплантація у підготовлений ендометрій. Будь-яка з цих ланок може не спрацювати — і сама наявність гарного домінантного фолікула вагітність не гарантує.
Попри це, спостереження за домінантним фолікулом залишається одним із найнадійніших способів визначити оптимальне вікно для зачаття — чи йдеться про природний цикл, внутрішньоматкову інсемінацію, чи про підготовку до переносу ембріона в програмі з донорською яйцеклітиною.
Іноді природа чи медицина «порушують правило одного переможця», і в одному циклі дозріває не один, а два чи більше домінантних фолікули. У природних циклах таке трапляється в частини жінок спонтанно — і саме цим пояснюється існування різнояйцевих (дизиготних) близнюків без жодної стимуляції: це просто результат подвійної овуляції.
У протоколах стимуляції овуляції дозрівання кількох домінантних фолікулів часто є самою метою лікування: під час внутрішньоматкової інсемінації лікарі іноді свідомо орієнтуються на два зрілі фолікули, щоб підвищити шанси. У протоколах ЕКЗ ситуація протилежна — за допомогою гонадотропінів спеціально стимулюють одночасний ріст від восьми до п'ятнадцяти фолікулів, щоб отримати якомога більше яйцеклітин під час пункції. У цьому контексті «домінантний» стосується вже не одного фолікула, а цілої провідної когорти.
Не кожен домінантний фолікул доживає до благополучної овуляції. Іноді фолікул продовжує рости вже після того моменту, коли мав би розірватися, перетворюючись на функціональну кісту яєчника — зазвичай безпечну і таку, що зникає сама протягом одного-трьох циклів.
Рідше зустрічається синдром лютеїнізації нерозірваного фолікула (ЛЮФ-синдром, або LUFS) — стан, за якого фолікул проходить усі гормональні зміни, характерні для овуляції, окрім головного: розриву стінки й виходу яйцеклітини. За результатами УЗД та аналізу прогестерону цикл виглядає цілком овуляторним, але яйцеклітина фактично залишається «в пастці». Докладні клінічні описи цього феномену з'явилися в медичній літературі ще наприкінці 1970-х, коли лапароскопія вперше дозволила лікарям безпосередньо побачити, що відбувається з яєчником у момент передбачуваної овуляції — і виявилося, що зовні нормальний цикл іноді приховує овуляцію, яка просто не відбулася.
Ще один рідкий, але добре описаний випадок — синдром порожніх фолікулів, коли під час пункції в межах ЕКЗ із, здавалося б, зрілих і правильно зростаючих фолікулів не вдається отримати жодної яйцеклітини. Уперше цей стан докладно описали в середині 1980-х, і він досі залишається предметом досліджень — точні причини остаточно не з'ясовані, серед версій називають і індивідуальні особливості дозрівання яйцеклітини, і проблеми з часом введення тригерного укола ХГЛ.
Домінантний фолікул часто плутають із показниками оваріального резерву — тобто запасу яйцеклітин, який визначають за кількістю антральних фолікулів (АФК) або за рівнем антимюллерового гормону. Це різні, хоч і пов'язані речі. Оваріальний резерв відображає, скільки фолікулів узагалі доступно яєчнику, іноді на роки наперед. Домінантний фолікул — це історія одного конкретного циклу, поточний «переможець» серед тих фолікулів, що вступили в ріст саме цього місяця. Жінка може мати чудовий оваріальний резерв, але в конкретному циклі зіткнутися із затримкою росту домінантного фолікула — і навпаки.
Розуміння того, як працює домінантний фолікул, особливо важливе у трьох ситуаціях, типових для користувачів MAPASGEN. По-перше, під час підготовки до процедур із донорською яйцеклітиною: цикл донора синхронізують із циклом реципієнтки саме за даними фолікулометрії. По-друге, під час вибору протоколу ЕКЗ: те, як ростуть фолікули на фоні стимуляції, безпосередньо впливає на тактику лікаря — дози препаратів, день призначення тригерного укола, день пункції. По-третє, під час природного зачаття в межах ко-батьківства чи партнерського зачаття: знання фази циклу та динаміки домінантного фолікула допомагає точніше визначити сприятливі для спроби зачаття дні, без зайвих циклів очікування.
Сучасна репродуктивна медицина в цьому сенсі пройшла дивовижний шлях — від помилки де Граафа, який прийняв фолікул за яйцеклітину, до точної ультразвукової фолікулометрії, яка сьогодні з точністю до міліметрів передбачає день овуляції. Цей шлях зайняв майже 350 років, і кожен, хто сьогодні дивиться на екран апарату УЗД і бачить темний кружечок фолікула, користується результатом праці кількох поколінь науковців і лікарів.
Біологія домінантного фолікула однакова всюди. А от доступ до донорських і стимульованих програм, у межах яких відбувається цей моніторинг, дуже відрізняється від країни до країни: кому дозволено лікування, чи легальне взагалі донорство яйцеклітин, чи анонімні донори і чи покриває держава витрати. Це особливо важливо для тих, хто розглядає лікування не лише вдома, а й за кордоном.
| Країна | Хто може отримати лікування | Донорство яйцеклітин | Державне фінансування |
|---|---|---|---|
| Іспанія | Пари, одинокі жінки, ЛГБТ-пари — без обмежень | Легально, анонімно; найбільший донорський банк у Європі | Переважно приватне |
| Франція | Пари, одинокі жінки, жіночі пари (з 2021 р.) | Легально, анонімно | До 4 циклів, до 43 років, держсистема |
| Велика Британія | Пари, одинокі жінки, ЛГБТ-пари | Легально, особу донора можна дізнатися з 18 років | Часткове покриття NHS, залежить від регіону |
| Німеччина | Переважно гетеросексуальні пари | Заборонено законом з 1990 р. | Фінансується лише лікування власними яйцеклітинами |
| Португалія | Пари, одинокі жінки, жіночі пари | Легально, особу донора можна дізнатися | Обмежена кількість циклів за держрахунок |
| Данія | Пари, одинокі жінки, ЛГБТ-пари | Легально, анонімно або відкрито — за вибором донора | До 3 циклів за держсистемою |
| Чехія | Гетеросексуальні пари (зокрема незареєстровані) | Легально, анонімно, доступні ціни | Переважно приватне |
| Ізраїль | Один з найвищих показників циклів ЕКЗ на душу населення у світі | Легально, анонімно | Державне страхування покриває значну частину циклів |
| Бразилія | Пари, одинокі жінки, одностатеві пари | Регулюється професійною радою, окремого закону немає | Переважно приватне |
| Греція | Пари, одинокі жінки, широкий доступ | Легально, анонімно | Переважно приватне |
| Кіпр | Пари, одинокі жінки, ЛГБТ-пари | Легально | Переважно приватне |
| Україна | Широкий доступ, включно із сурогатним материнством | Легально | Переважно приватне |
Німеччина вирізняється тим, що донорство яйцеклітин там заборонене законом (Закон про захист ембріонів, 1990 рік) — тому багато німецьких пацієнток, яким потрібна донорська яйцеклітина, проходять моніторинг фолікулів і стимуляцію вже в Чехії або Іспанії. Чехія, своєю чергою, доступна одруженим і неодруженим гетеросексуальним парам, але не одиноким жінкам — при цьому донорство анонімне, а лікування одне з найдоступніших за ціною в Європі. Іспанія залишається найбільшим у Європі донорським банком яйцеклітин і приймає пацієнток без обмежень за сімейним статусом. Данія, Португалія та Велика Британія належать до країн із найширшим доступом — для одиноких жінок і одностатевих пар, із частковим державним фінансуванням циклу. Ізраїль утримує один із найвищих у світі показників циклів ЕКЗ на тисячу мешканців, а Бразилія та Україна залишаються орієнтирами доступності лікування для пацієнтів, готових виїжджати за межі своєї країни.
MAPASGEN
Тисячі людей вже будують сім'ї на власних умовах.
Приєднатися безкоштовно