En 1977, el bioquímico británico Frederick Sanger y sus colegas se convirtieron en los primeros en la historia en leer, de principio a fin, el código genético completo de un organismo vivo. Ese organismo no era un humano, ni siquiera un ratón: era un diminuto bacteriófago llamado φX174, un virus que infecta a la bacteria E. coli. Su genoma entero ocupaba apenas 5.375 pares de bases, las letras del código genético. Aun así, al equipo de Sanger le costó meses de trabajo manual y minucioso descifrar esa secuencia, paso a paso. El método que desarrollaron, hoy conocido como secuenciación de Sanger, le valió su segundo premio Nobel.
El genoma humano es unas 600.000 veces más largo que el de aquel virus: unos 3.200 millones de pares de bases. Cuando en 1990 arrancó el Proyecto Genoma Humano internacional, descifrar un único genoma humano completo llevó trece años y, según las estimaciones, entre 2.700 y 3.000 millones de dólares. Hoy se puede leer un genoma humano completo en un solo día por menos de mil dólares; algunos laboratorios ya ofrecen precios por debajo de los 200. Es uno de los desplomes de precio más espectaculares de la historia de la ciencia, y es precisamente lo que convirtió al WGS —la secuenciación del genoma completo— en una herramienta práctica para clínicas comunes, y no solo para grandes centros de investigación.
En las conversaciones sobre salud reproductiva, los términos se mezclan con facilidad: cariotipo, DGP-A, panel de portador, exoma, genoma completo; para quien no es especialista, todo suena al mismo «test genético» genérico. En realidad, son métodos con una profundidad y un objetivo radicalmente distintos.
El cariotipo es el método más antiguo, con más de sesenta años a sus espaldas: simplemente muestra el número y la estructura general de los cromosomas al microscopio. El DGP-A, que ya tratamos en un artículo anterior, también cuenta cromosomas, pero lo hace a nivel del embrión antes de una transferencia en FIV. Un panel de portador comprueba unas pocas centenas de mutaciones concretas y ya conocidas, asociadas a enfermedades hereditarias frecuentes: rápido y económico, pero solo ve lo que ya está en su lista. La secuenciación del exoma lee aproximadamente entre el 1 y el 2 % del genoma: las regiones que codifican directamente proteínas. Y la secuenciación del genoma completo lee, literalmente, todo: los 3.200 millones de pares de bases, incluidas enormes regiones cuya función todavía no se comprende del todo.
| Método | Qué comprueba | Uso habitual |
|---|---|---|
| Cariotipo | Número y estructura general de los cromosomas | Diagnóstico clásico de síndromes cromosómicos |
| DGP-A | Número de cromosomas del embrión | Selección de embriones antes de la transferencia en FIV |
| Panel de portador | Unas pocas centenas de mutaciones concretas y ya conocidas | Cribado de donantes y parejas antes de la concepción |
| Secuenciación del exoma (WES) | Todas las regiones codificantes (alrededor del 1–2 % del genoma) | Búsqueda de la causa de una enfermedad rara, no diagnosticada previamente |
| Secuenciación del genoma completo (WGS) | Los 3.200 millones de pares de bases, incluidas las regiones no codificantes | La imagen más completa posible, investigación y casos clínicos complejos |
El WGS moderno casi no tiene nada en común con el método manual de Sanger de 1977. El ADN se corta primero físicamente en una enorme cantidad de fragmentos cortos, y cada fragmento se lee en paralelo junto a millones de otros: este es el principio de la secuenciación de nueva generación, o NGS. Un software especializado ensambla después millones de lecturas cortas en una única secuencia, como un enorme rompecabezas, y compara el genoma resultante con un genoma humano de referencia, señalando cada diferencia. Son precisamente esas diferencias, llamadas variantes, las que realmente interesan al médico o al asesor genético.
Para la mayoría de las personas que planean un embarazo mediante donación, FIV o concepción natural, el WGS no suele ser el primer paso ni un paso obligatorio: un panel de portador, que cubre las principales enfermedades frecuentes a un coste notablemente menor, suele bastar para un cribado de rutina. Pero hay situaciones en las que la profundidad de un análisis del genoma completo está realmente justificada.
La profundidad del WGS es a la vez una ventaja y una fuente de nuevas complicaciones. Cuanto más genoma se lee, más variantes de significado incierto aparecen: secuencias que difieren de la referencia, pero cuyo efecto en la salud la ciencia todavía no conoce con precisión. Recibir un resultado de este tipo sin preparación puede resultar más inquietante que útil: la persona se queda sola frente a una información que no se puede interpretar de forma clara.
Una segunda complicación son los hallazgos incidentales. Al analizar un genoma por un motivo concreto, es posible encontrar, sin buscarlo, una predisposición a una enfermedad completamente distinta y sin relación con el objetivo inicial del test, como un riesgo hereditario elevado de cáncer. Por eso, los laboratorios y clínicas serios siempre organizan una consulta de asesoramiento genético antes de un test de genoma completo, y comentan de antemano qué categorías de hallazgos quiere conocer la persona y cuáles prefiere no saber: esto se llama el derecho a no saber, y está recogido formalmente en las recomendaciones éticas de la mayoría de las sociedades profesionales de genética.
Hace solo diez años, el WGS se veía como una herramienta rara y cara, reservada a los enigmas diagnósticos más difíciles. Esa tendencia está cambiando hacia un uso mucho más amplio. El Reino Unido, Estados Unidos y varios países de Asia tienen en marcha programas piloto de cribado genómico de recién nacidos: en lugar de la prueba de sangre habitual del talón, que cubre unas pocas docenas de enfermedades, se secuencia todo el genoma del bebé y se le comprueba frente a centenares de enfermedades hereditarias raras, muchas de las cuales pueden tratarse desde las primeras semanas de vida si se detectan a tiempo.
Una lógica parecida se va introduciendo poco a poco en el cribado de donantes en medicina reproductiva: los grandes bancos internacionales de donación ofrecen cada vez más paneles genéticos ampliados, que se acercan a la cobertura del WGS, en lugar de limitarse a una lista estándar de unas pocas decenas de enfermedades. Para una pareja que elige un donante, esto supone la posibilidad real de comparar su propio perfil genómico con el del donante y detectar coincidencias en mutaciones recesivas raras que un panel de portador más limitado podría simplemente no haber cubierto.
Aunque la tecnología en sí es la misma en todas partes, la infraestructura y la regulación de cómo se usan médicamente los resultados de la secuenciación del genoma completo varían bastante de un país a otro.
| País | Acceso al WGS en contexto reproductivo | Particularidad |
|---|---|---|
| Reino Unido | Ampliamente disponible | El programa nacional 100,000 Genomes Project marcó el estándar para todo el sistema sanitario |
| España | Disponible, principalmente en laboratorios privados | Frecuentemente incluido junto con programas de donación |
| Alemania | Disponible con restricciones | La ley de diagnóstico genético regula qué hallazgos pueden comunicarse al paciente |
| Francia | Disponible en centros especializados | Su uso fuera de indicaciones médicas estrictas está muy restringido |
| Dinamarca | Disponible | Sólida base de investigación en genómica |
| Portugal | Disponible, mayoritariamente de pago | Mercado creciente de laboratorios genéticos privados |
| República Checa | Disponible | Notablemente más económico que en Europa Occidental |
| Israel | Ampliamente disponible | Uno de los líderes mundiales en integrar la genómica en la práctica clínica |
| Brasil | Disponible, sobre todo en grandes ciudades | La demanda crece junto con el mercado general de fertilidad |
| Grecia | Disponible | Frecuentemente incluido junto con programas de donación |
| Chipre | Disponible | En crecimiento dentro del turismo médico |
| Ucrania | Disponible | Uno de los mercados de secuenciación más accesibles de Europa |
Tras el lanzamiento del programa nacional 100,000 Genomes Project en 2012, el Reino Unido integró la secuenciación genómica en el funcionamiento habitual de su sistema sanitario, el NHS, de forma más profunda que la mayoría de los demás países europeos. Alemania y Francia, igual que ocurre con el DGP-A, mantienen un enfoque más cauteloso: la legislación regula de forma estricta qué hallazgos genéticos pueden comunicarse a un paciente y en qué condiciones. La República Checa y Ucrania destacan por su accesibilidad económica, lo que las convierte en destinos populares para pacientes que buscan combinar un cribado genético ampliado con un presupuesto más limitado.
El camino desde los 5.375 pares de bases de un diminuto virus en 1977 hasta los tres mil millones de pares de bases del genoma humano, leídos en un día por unos pocos cientos de dólares, es quizá una de las ilustraciones más claras de la rapidez con que puede avanzar la ciencia cuando hay suficiente demanda detrás. Pero la velocidad de la tecnología no significa que todas las pacientes necesiten el análisis más exhaustivo disponible: la elección del método, desde un panel sencillo hasta el genoma completo, siempre debería seguir la pregunta clínica concreta, y no la moda del test «más completo».