У 1950-х роках американський фармаколог Елліот Проктор помітив дивну річ: у деяких пацієнтів, які отримували протималярійний препарат примахін, розвивалась тяжка анемія, тоді як інші переносили той самий препарат без будь-яких наслідків. Генетика тоді ще не могла пояснити чому. Але саме це спостереження стало одним з перших цеглин у фундаменті науки, яку сьогодні називають фармакогенемікою.
Фармакогеноміка вивчає, як генетичні відмінності між людьми впливають на їхню реакцію на ліки. Це не екзотика. Це пояснення того, чому один антидепресант працює у однієї людини і викликає тяжкі побічні ефекти в іншої. Чому деякі люди потребують подвійної дози варфарину, а інші — чверті від стандартної. Чому кофеїн бадьорить одних і викликає тривогу в інших.
Коли ви приймаєте таблетку, вона проходить кілька етапів: всмоктування в кишечнику, розподіл по тканинах, метаболізм (розщеплення) у печінці і виведення з організму. На кожному етапі задіяні білки — транспортери і ферменти, закодовані в генах. Якщо ген трохи відрізняється від «стандартного» варіанту, білок працює інакше — швидше, повільніше, або не працює взагалі.
Система ферментів цитохрому P450 — головний метаболічний центр для більшості ліків. Близько 70–80% всіх клінічно використовуваних препаратів метаболізується за участю ферментів цього сімейства. CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 — це не абстрактні позначення, а конкретні ферменти, від варіантів яких залежить доля ліків у вашому тілі.
Повільні метаболізатори (poor metabolizers): фермент працює слабко або не працює. Ліки накопичуються в крові, концентрація наростає, стандартна доза стає токсичною. По CYP2D6 таких людей близько 5–10% серед європейців.
Проміжні метаболізатори: фермент працює на зниженій потужності. Ліки переробляються повільніше норми, але токсичності зазвичай немає — просто потрібне коригування дози.
Нормальні метаболізатори (normal/extensive metabolizers): стандартна активність ферменту. Саме під таких людей розробляються дозування ліків у клінічних випробуваннях. Більшість людей — тут.
Ультрашвидкі метаболізатори (ultrarapid metabolizers): фермент працює з надмірною активністю. Ліки розщеплюються так швидко, що стандартна доза не встигає подіяти. По CYP2D6 таких близько 1–2% європейців, але серед жителів Північної Африки і Близького Сходу — до 20–30%.
Кодеїн і CYP2D6. Кодеїн — проліки: сам по собі неактивний, працює тільки після перетворення на морфін ферментом CYP2D6. У повільних метаболізаторів це перетворення майже не відбувається — кодеїн не працює як знеболювальне. У ультрашвидких метаболізаторів — навпаки: перетворення йде так швидко, що утворюється небезпечно висока концентрація морфіну. FDA у 2013 році попередило про смертельні випадки у дітей з генотипом ультрашвидкого метаболізатора, матері яких приймали кодеїн при грудному вигодовуванні.
Варфарин і CYP2C9/VKORC1. Варфарин — один з найчастіше призначуваних препаратів у світі. Його терапевтичне вікно вкрай вузьке. Традиційно підбір дози займав тижні. Генетичне тестування по CYP2C9 і VKORC1 дозволяє спрогнозувати правильну дозу з самого початку. Близько 30% небажаних реакцій на варфарин пояснюються генетичними факторами.
Клопідогрел і CYP2C19. Призначають після інфаркту міокарда для запобігання тромбозу. Теж проліки — активується CYP2C19. Близько 25–30% європейців — носії варіанту зі зниженою функцією CYP2C19 — у них препарат працює значно слабше. FDA вимагає вказувати цю інформацію на етикетці препарату.
Антидепресанти і CYP2D6/CYP2C19. Більшість антидепресантів класу СІЗЗС метаболізуються за участю цих ферментів. У повільних метаболізаторів концентрація препарату в крові значно вища за норму. Підбір антидепресанту традиційно займає місяці. Фармакогеномічне тестування здатне суттєво скоротити цей період.
Не всі лікарські реакції пов'язані з метаболізмом. Деякі — з імунною системою. Гени HLA кодують білки, які представляють чужорідні молекули імунним клітинам. Якщо ліки «ховаються» в такому білку і імунна клітина розпізнає їх як загрозу — виникає тяжка реакція гіперчутливості.
Абакавір (препарат проти ВІЛ) і HLA-B*57:01. Носії цього варіанту гена при прийомі абакавіру розвивають тяжку, потенційно смертельну реакцію гіперчутливості. Тест на HLA-B*57:01 перед призначенням абакавіру сьогодні є стандартом медичної допомоги у всьому світі.
Карбамазепін і HLA-B*15:02. Носії цього варіанту — переважно в популяціях Південно-Східної Азії і Китаю — при прийомі карбамазепіну мають високий ризик синдрому Стівенса–Джонсона з летальністю до 30%. FDA з 2007 року рекомендує тестування перед призначенням препарату пацієнтам азіатського походження.
За даними FDA, більше 250 препаратів мають фармакогеномічні рекомендації у своїй офіційній документації. CPIC публікує регулярно оновлювані настанови по дозуванню з урахуванням генотипу.
У багатьох розвинених країнах фармакогеномічне тестування перед призначенням ряду препаратів вже входить до стандартів медичної допомоги. Технології доступні. Питання — у швидкості впровадження в рутинну практику.
Фармакогеномічний тест — це аналіз ДНК, який визначає ваш генотип по ключових генах, що впливають на метаболізм ліків. Результат — не діагноз хвороби, а профіль.
Цей профіль не застаріває — ваш генотип не змінюється. Зробивши тест один раз, ви маєте інформацію, актуальну на все життя.
Ліки розробляють для «середнього» пацієнта. Але середніх пацієнтів не існує. Існують люди з конкретними генотипами, які визначають, як саме їхній організм буде реагувати на конкретний препарат. Фармакогеноміка — це інструмент, який переводить медицину від «спробуємо і подивимось» до «знаємо заздалегідь».
MAPASGEN
Тисячі людей вже будують сім'ї на власних умовах.
Приєднатися безкоштовно