В 1950-х годах американский фармаколог Эллиот Фридман заметил странную вещь: у некоторых пациентов, получавших противомалярийный препарат примахин, развивалась тяжёлая анемия, тогда как другие переносили то же лекарство без каких-либо последствий. Генетика тогда ещё не могла объяснить почему. Но именно этот наблюдение стало одним из первых кирпичей в фундаменте науки, которую сегодня называют фармакогеномикой.
Фармакогеномика изучает, как генетические различия между людьми влияют на их реакцию на лекарства. Это не экзотика. Это объяснение того, почему один антидепрессант работает у одного человека и вызывает тяжёлые побочные эффекты у другого. Почему некоторые люди нуждаются в двойной дозе варфарина, а другие — в четверти от стандартной. Почему кофеин бодрит одних и вызывает тревогу у других.
Когда вы принимаете таблетку, она проходит несколько этапов: всасывание в кишечнике, распределение по тканям, метаболизм (расщепление) в печени и выведение из организма. На каждом этапе задействованы белки — транспортёры и ферменты, закодированные в генах. Если ген слегка отличается от «стандартного» варианта, белок работает иначе — быстрее, медленнее, или не работает вообще.
Система ферментов цитохрома P450 — главный метаболический центр для большинства лекарств. Около 70–80% всех клинически используемых препаратов метаболизируется с участием ферментов этого семейства. Гены CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 — это не абстрактные обозначения, а конкретные ферменты, от вариантов которых зависит судьба лекарства в вашем теле.
В зависимости от генотипа по ключевым ферментам люди делятся на четыре функциональные группы. Медленные метаболизаторы (poor metabolizers): фермент работает слабо или не работает. Лекарство накапливается в крови, концентрация нарастает, стандартная доза становится токсической. По CYP2D6 таких людей около 5–10% среди европейцев.
Промежуточные метаболизаторы (intermediate metabolizers): фермент работает на сниженной мощности. Лекарство перерабатывается медленнее нормы, но токсичности обычно нет — просто нужна корректировка дозы.
Нормальные метаболизаторы (normal/extensive metabolizers): стандартная активность фермента. Именно под таких людей разрабатываются дозировки лекарств в клинических испытаниях. Большинство людей — здесь.
Ультрабыстрые метаболизаторы (ultrarapid metabolizers): фермент работает с избыточной активностью. Лекарство расщепляется так быстро, что стандартная доза не успевает подействовать. По CYP2D6 таких около 1–2% европейцев, но среди жителей Северной Африки и Ближнего Востока — до 20–30%.
Кодеин и CYP2D6. Кодеин — пролекарство: сам по себе неактивен, работает только после превращения в морфин ферментом CYP2D6. У медленных метаболизаторов это превращение почти не происходит — кодеин не работает как обезболивающее. У ультрабыстрых метаболизаторов всё наоборот: превращение идёт так быстро, что образуется опасно высокая концентрация морфина. FDA в 2013 году предупредило о смертельных случаях у детей с генотипом ультрабыстрого метаболизатора, матери которых принимали кодеин при грудном вскармливании.
Варфарин и CYP2C9/VKORC1. Варфарин — антикоагулянт, один из наиболее часто назначаемых препаратов в мире. Его терапевтическое окно крайне узко: слишком мало — тромбоз, слишком много — кровотечение. Подбор дозы традиционно занимал недели проб и ошибок. Генетическое тестирование по CYP2C9 и VKORC1 позволяет спрогнозировать правильную дозу с самого начала. По оценкам, около 30% нежелательных реакций на варфарин объясняются генетическими факторами.
Клопидогрел и CYP2C19. Клопидогрел назначают после инфаркта миокарда и стентирования для предотвращения тромбоза. Он тоже пролекарство — активируется CYP2C19. Около 25–30% европейцев — носители варианта со сниженной функцией CYP2C19 — у них препарат работает значительно слабее. FDA требует указывать эту информацию на этикетке препарата. Для таких пациентов рекомендован альтернативный антиагрегант.
Антидепрессанты и CYP2D6/CYP2C19. Большинство антидепрессантов класса СИОЗС (флуоксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам) метаболизируются с участием этих ферментов. У медленных метаболизаторов концентрация препарата в крови значительно выше нормы — отсюда нередкие жалобы на побочные эффекты при «стандартной» дозе. Подбор антидепрессанта традиционно занимает месяцы. Фармакогеномическое тестирование способно существенно сократить этот период.
Не все лекарственные реакции связаны с метаболизмом. Некоторые — с иммунной системой. Гены HLA (Human Leukocyte Antigen) кодируют белки, которые представляют чужеродные молекулы иммунным клеткам. Если лекарство «прячется» в таком белке и иммунная клетка его распознаёт как угрозу — возникает тяжёлая реакция гиперчувствительности.
Абакавир (препарат против ВИЧ) и HLA-B*57:01. Носители этого варианта гена при приёме абакавира развивают тяжёлую, потенциально смертельную реакцию гиперчувствительности. Тест на HLA-B*57:01 перед назначением абакавира сегодня является стандартом медицинской помощи во всём мире. Это один из наиболее показательных примеров того, как фармакогеномика спасает жизни прямо сейчас.
Карбамазепин (противоэпилептический препарат) и HLA-B*15:02. Носители этого варианта — преимущественно в популяциях Юго-Восточной Азии и Китая — при приёме карбамазепина имеют высокий риск синдрома Стивенса–Джонсона, тяжёлого поражения кожи с летальностью до 30%. FDA с 2007 года рекомендует тестирование перед назначением препарата пациентам азиатского происхождения.
По данным FDA, более 250 препаратов имеют фармакогеномические рекомендации в своей официальной документации — от антикоагулянтов до онкопрепаратов, от антидепрессантов до анестетиков. Клиническая фармакогеномика (CPIC — Clinical Pharmacogenomics Implementation Consortium) публикует регулярно обновляемые руководства по дозированию с учётом генотипа.
Реальность такова: во многих развитых странах фармакогеномическое тестирование перед назначением ряда препаратов уже входит в стандарты медицинской помощи. В других — остаётся уделом специализированных центров. Технологии доступны. Вопрос — в скорости внедрения в рутинную практику.
Фармакогеномический тест — это анализ ДНК, который определяет ваш генотип по ключевым генам, влияющим на метаболизм лекарств. Результат — не диагноз болезни, а профиль: как быстро ваш организм перерабатывает различные классы препаратов, есть ли у вас варианты, связанные с повышенным риском лекарственных реакций.
Этот профиль не устаревает — ваш генотип не меняется. Сделав тест однажды, вы имеете информацию, актуальную на всю жизнь. При назначении нового препарата — особенно из классов с известными фармакогеномическими взаимодействиями — эта информация позволяет врачу сразу выбрать правильный препарат и дозу, а не методом проб и ошибок.
Лекарства разрабатывают для «среднего» пациента. Но средних пациентов не существует. Существуют люди с конкретными генотипами, которые определяют, как именно их организм будет реагировать на конкретный препарат. Фармакогеномика — это инструмент, который переводит медицину от «попробуем и посмотрим» к «знаем заранее». Это не будущее. Это то, что уже работает для сотен препаратов прямо сейчас.