Na década de 1950, o farmacologista americano Elliot Proctor notou algo estranho: alguns doentes que tomavam o antimalárico primaquina desenvolviam anemia grave, enquanto outros toleravam o mesmo medicamento sem quaisquer consequências. A genética ainda não conseguia explicar porquê. Mas essa observação tornou-se um dos primeiros tijolos da ciência que hoje chamamos farmacogenómica.
A farmacogenómica estuda como as diferenças genéticas entre as pessoas afetam a sua resposta aos fármacos. Não é algo exótico. Explica por que um antidepressivo funciona numa pessoa e causa efeitos secundários graves noutra. Por que algumas pessoas precisam do dobro da dose de varfarina, enquanto outras precisam de um quarto. Por que a cafeína estimula uns e provoca ansiedade noutros.
Quando toma um comprimido, este passa por várias etapas: absorção no intestino, distribuição pelos tecidos, metabolismo (degradação) no fígado e eliminação do organismo. Em cada etapa intervêm proteínas — transportadores e enzimas — codificadas por genes. Se um gene difere ligeiramente da versão 'padrão', a proteína funciona de forma diferente: mais rápida, mais lenta, ou não funciona de todo.
O sistema enzimático do citocromo P450 é o principal centro metabólico para a maioria dos fármacos. Aproximadamente 70–80% de todos os medicamentos de uso clínico são metabolizados com a participação de enzimas desta família. CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 — não são designações abstratas, mas enzimas concretas cujas variantes determinam o destino de um fármaco no seu corpo.
Metabolizadores lentos (poor metabolizers): a enzima funciona fracamente ou não funciona. O fármaco acumula-se no sangue, a concentração aumenta, e uma dose padrão torna-se tóxica. Para CYP2D6, aproximadamente 5–10% dos europeus pertencem a esta categoria.
Metabolizadores intermédios: a enzima funciona a capacidade reduzida. O fármaco é processado mais lentamente que o normal, mas geralmente sem toxicidade — é simplesmente necessário um ajuste de dose.
Metabolizadores normais (extensive metabolizers): atividade enzimática padrão. É o grupo para o qual as dosagens dos medicamentos são calibradas nos ensaios clínicos. A maioria das pessoas está aqui.
Metabolizadores ultrarrápidos: a enzima funciona com atividade excessiva. O fármaco é decomposto tão rapidamente que uma dose padrão não tem hipótese de agir. Para CYP2D6, aproximadamente 1–2% dos europeus, mas entre as populações do Norte de África e Médio Oriente até 20–30%.
Codeína e CYP2D6. A codeína é um pró-fármaco: inativa por si só, só atua após conversão em morfina pela enzima CYP2D6. Nos metabolizadores lentos, esta conversão quase não ocorre — a codeína não funciona como analgésico. Nos ultrarrápidos, o oposto: a conversão é tão rápida que se formam concentrações perigosamente elevadas de morfina. Em 2013, a FDA alertou para mortes em crianças com genótipo ultrarrápido cujas mães tomavam codeína durante a amamentação.
Varfarina e CYP2C9/VKORC1. A varfarina é um dos medicamentos mais prescritos no mundo. A sua janela terapêutica é extremamente estreita. Tradicionalmente, o ajuste de dose demorava semanas. Os testes genéticos para CYP2C9 e VKORC1 permitem estimar a dose correta desde o início. Aproximadamente 30% das reações adversas à varfarina têm base genética.
Clopidogrel e CYP2C19. Prescrito após enfarte do miocárdio para prevenir trombose. Também um pró-fármaco ativado por CYP2C19. Aproximadamente 25–30% dos europeus têm uma variante CYP2C19 de função reduzida — neles o fármaco funciona significativamente menos. A FDA exige que esta informação conste na etiqueta.
Antidepressivos e CYP2D6/CYP2C19. A maioria dos ISRS é metabolizada por estas enzimas. Nos metabolizadores lentos, as concentrações no sangue são significativamente mais elevadas que o normal. Selecionar o antidepressivo correto demora tradicionalmente meses. Os testes farmacogenómicos podem reduzir substancialmente este período.
Nem todas as reações a fármacos estão relacionadas com o metabolismo. Algumas envolvem o sistema imunitário. Os genes HLA codificam proteínas que apresentam moléculas estranhas às células imunitárias. Se um fármaco se 'esconde' numa dessas proteínas e uma célula imunitária o reconhece como ameaça — ocorre uma grave reação de hipersensibilidade.
Abacavir (um fármaco anti-VIH) e HLA-B*57:01. Os portadores desta variante génica que tomam abacavir desenvolvem uma reação de hipersensibilidade grave, potencialmente fatal. O teste HLA-B*57:01 antes de prescrever abacavir é hoje um padrão global de cuidados.
Carbamazepina e HLA-B*15:02. Os portadores — principalmente em populações do Sudeste Asiático e da China — têm um risco elevado de síndrome de Stevens-Johnson, com mortalidade até 30%. Desde 2007, a FDA recomenda o teste antes de prescrever em doentes de origem asiática.
Segundo a FDA, mais de 250 fármacos têm recomendações farmacogenómicas na sua documentação oficial. O CPIC publica orientações regularmente atualizadas sobre dosagem guiada por genótipo.
Em muitos países desenvolvidos, os testes farmacogenómicos antes de prescrever certos fármacos já são um padrão de cuidados. A tecnologia está disponível. A questão é a velocidade de integração na prática de rotina.
Um teste farmacogenómico é uma análise de ADN que determina o seu genótipo para os genes-chave que influenciam o metabolismo dos fármacos. O resultado não é um diagnóstico de doença — é um perfil.
Este perfil não se torna obsoleto — o seu genótipo não muda. Testado uma vez, tem informação válida para toda a vida.
Os fármacos são desenvolvidos para o doente 'médio'. Mas doentes médios não existem. Existem pessoas com genótipos específicos que determinam exatamente como o seu organismo responderá a um fármaco concreto. A farmacogenómica é a ferramenta que leva a medicina de 'vamos tentar e ver' a 'sabemos antecipadamente'.
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