בשנות ה-50 של המאה ה-20, הרוקח האמריקאי אליוט פרוקטור הבחין במשהו מוזר: חלק מהחולים שנטלו את תרופת המלריה פרימאקין פיתחו אנמיה חמורה, בעוד שאחרים סבלו את אותה תרופה ללא כל תוצאה. הגנטיקה לא יכלה אז להסביר מדוע. אבל ההתבוננות ההיא הפכה לאחד הלבנים הראשונים ביסוד המדע שאנו מכנים היום פרמקוגנומיקה.
פרמקוגנומיקה חוקרת כיצד הבדלים גנטיים בין אנשים משפיעים על תגובתם לתרופות. זה לא תחום אקזוטי. זה מסביר מדוע תרופה נוגדת דיכאון אחת עובדת אצל אדם אחד וגורמת לתופעות לוואי חמורות אצל אחר. מדוע חלק מהאנשים זקוקים לפי שתיים מהמנה של וורפרין, בעוד אחרים זקוקים לרבע המינון הסטנדרטי. מדוע קפאין מרענן חלק ומעורר חרדה אצל אחרים.
כאשר אתם לוקחים גלולה, היא עוברת מספר שלבים: ספיגה במעי, פיזור לרקמות, מטבוליזם (פירוק) בכבד והפרשה מהגוף. בכל שלב מעורבים חלבונים — מוליכים ואנזימים — המקודדים בגנים. אם גן שונה במקצת מהגרסה ה'סטנדרטית', החלבון פועל אחרת: מהר יותר, לאט יותר, או בכלל לא.
מערכת האנזים ציטוכרום P450 היא המרכז המטבולי הראשי עבור רוב התרופות. כ-70–80% מכל התרופות המשמשות בקלינאות מתפרקות בהשתתפות אנזימים ממשפחה זו. CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 — אלה אינם ייעודים מופשטים, אלא אנזימים ספציפיים שהווריאנטים שלהם קובעים מה יקרה לתרופה בגופכם.
מטבוליזרים איטיים (poor metabolizers): האנזים פועל בחולשה או לא פועל. התרופה מצטברת בדם, הריכוז עולה, ומינון סטנדרטי הופך לרעיל. עבור CYP2D6, כ-5–10% מהאירופאים נמצאים בקטגוריה זו.
מטבוליזרים ביניים: האנזים פועל בקיבולת מופחתת. התרופה מעובדת לאט יותר מהנורמה, אך בדרך כלל ללא רעילות — רק דרושה התאמת מינון.
מטבוליזרים נורמליים (normal/extensive metabolizers): פעילות אנזים סטנדרטית. זוהי הקבוצה שעבורה מכוילים מינוני התרופות בניסויים קליניים. רוב האנשים נמצאים כאן.
מטבוליזרים אולטרה-מהירים (ultrarapid metabolizers): האנזים פועל עם פעילות מוגזמת. התרופה מתפרקת כל כך מהר שלמינון סטנדרטי אין סיכוי לפעול. עבור CYP2D6, כ-1–2% מהאירופאים, אך בקרב אוכלוסיות צפון אפריקה והמזרח התיכון — עד 20–30%.
קודאין ו-CYP2D6. קודאין הוא תרופת אב: בפני עצמה לא פעילה, פועלת רק לאחר המרה למורפין על ידי האנזים CYP2D6. אצל מטבוליזרים איטיים, המרה זו כמעט לא מתרחשת — קודאין לא עובדת כמשכך כאב. אצל אולטרה-מהירים, ההפך: ההמרה כה מהירה שנוצרות ריכוזים מסוכנים של מורפין. ב-2013 אזהרה ה-FDA מפני מקרי מוות בילדים עם גנוטיפ אולטרה-מהיר שאמותיהם נטלו קודאין בהנקה.
וורפרין ו-CYP2C9/VKORC1. וורפרין הוא אחד התרופות הנרשמות ביותר בעולם. החלון הטיפולי שלה צר במיוחד. באופן מסורתי, כיוון המינון לקח שבועות. בדיקות גנטיות ל-CYP2C9 ו-VKORC1 מאפשרות להעריך את המינון הנכון מההתחלה. כ-30% מהתגובות השליליות לוורפרין מוערכות כבעלות בסיס גנטי.
קלופידוגרל ו-CYP2C19. נרשם לאחר אוטם שריר הלב למניעת פקקת. גם הוא תרופת אב, המופעלת על ידי CYP2C19. כ-25–30% מהאירופאים נושאים ווריאנט CYP2C19 עם פונקציה מופחתת — אצלם התרופה פועלת פחות ביעילות. ה-FDA מחייב לציין מידע זה על התווית.
תרופות נוגדות דיכאון ו-CYP2D6/CYP2C19. רוב תרופות SSRI מתפרקות על ידי אנזימים אלה. אצל מטבוליזרים איטיים, ריכוזי התרופה בדם גבוהים משמעותית מהנורמה. בחירת תרופה נוגדת דיכאון נכונה נמשכת באופן מסורתי חודשים. בדיקות פרמקוגנומיות יכולות לקצר משמעותית תקופה זו.
לא כל תגובות התרופות קשורות למטבוליזם. חלק מערבות את מערכת החיסון. גני HLA מקודדים חלבונים המציגים מולקולות זרות לתאי החיסון. אם תרופה 'מסתתרת' בחלבון כזה ותא חיסוני מזהה אותה כאיום — מתרחשת תגובת רגישות יתר חמורה.
אבקאוויר (תרופה נגד HIV) ו-HLA-B*57:01. נשאים של ווריאנט גן זה הנוטלים אבקאוויר מפתחים תגובת רגישות יתר חמורה, שעלולה להיות קטלנית. בדיקת HLA-B*57:01 לפני מרשם אבקאוויר היא כיום תקן טיפול עולמי.
קרבמזפין ו-HLA-B*15:02. נשאים — בעיקר באוכלוסיות דרום-מזרח אסיה וסין — נתונים בסיכון גבוה לתסמונת סטיבנס-ג'ונסון, עם תמותה של עד 30%. מ-2007, ה-FDA ממליצה על בדיקה לפני מרשם בחולים ממוצא אסיאתי.
לפי ה-FDA, יותר מ-250 תרופות נושאות המלצות פרמקוגנומיות בתיעוד הרשמי שלהן. ה-CPIC מפרסם הנחיות מעודכנות באופן קבוע על מינון מונחה גנוטיפ.
במדינות מפותחות רבות, בדיקות פרמקוגנומיות לפני מרשם תרופות מסוימות כבר הן תקן טיפולי. הטכנולוגיה זמינה. השאלה היא קצב השילוב בפרקטיקה השגרתית.
בדיקה פרמקוגנומית היא ניתוח DNA הקובע את הגנוטיפ שלכם עבור הגנים המרכזיים המשפיעים על מטבוליזם תרופות. התוצאה אינה אבחנה של מחלה — היא פרופיל.
פרופיל זה אינו מתיישן — הגנוטיפ שלכם אינו משתנה. בדיקה אחת מעניקה לכם מידע תקף לכל החיים.
העיקר
תרופות מפותחות עבור המטופל ה'ממוצע'. אבל מטופלים ממוצעים אינם קיימים. קיימים אנשים עם גנוטיפים ספציפיים הקובעים כיצד בדיוק גופם יגיב לתרופה ספציפית. פרמקוגנומיקה היא הכלי שמעביר את הרפואה מ'ננסה ונראה' ל'יודעים מראש'.